Abordagens computacionais que simplificam a descoberta de medicamentos

Nature volume 616, páginas 673–685 (2023)Cite este artigo

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A descoberta de medicamentos auxiliada por computador existe há décadas, embora nos últimos anos tenhamos assistido a uma mudança tectónica no sentido da adoção de tecnologias computacionais tanto no meio académico como no setor farmacêutico. Esta mudança é em grande parte definida pela enxurrada de dados sobre propriedades de ligantes e ligação a alvos terapêuticos e suas estruturas 3D, capacidades computacionais abundantes e o advento de bibliotecas virtuais sob demanda de pequenas moléculas semelhantes a drogas na casa dos bilhões. Aproveitar ao máximo esses recursos requer métodos computacionais rápidos para uma triagem eficaz de ligantes. Isso inclui triagem virtual baseada em estrutura de espaços químicos em gigaescala, facilitada ainda mais por abordagens de triagem iterativas rápidas. Altamente sinérgicos são os desenvolvimentos nas previsões de aprendizagem profunda das propriedades do ligante e atividades alvo no lugar da estrutura do receptor. Aqui revisamos os avanços recentes nas tecnologias de descoberta de ligantes, seu potencial para remodelar todo o processo de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, bem como os desafios que encontram. Também discutimos como a rápida identificação de ligantes altamente diversos, potentes, seletivos ao alvo e semelhantes a medicamentos para alvos proteicos pode democratizar o processo de descoberta de medicamentos, apresentando novas oportunidades para o desenvolvimento com boa relação custo-benefício de tratamentos mais seguros e eficazes com moléculas pequenas.

Apesar do progresso surpreendente nas ciências básicas da vida e na biotecnologia, a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos (DDD) continuam lentos e dispendiosos, demorando em média aproximadamente 15 anos e aproximadamente 2 mil milhões de dólares para produzir um medicamento de moléculas pequenas1. Embora se aceite que os estudos clínicos são a parte mais cara do desenvolvimento de cada medicamento, a maior parte das oportunidades de poupança de tempo e de custos residem nas fases iniciais de descoberta e pré-clínicas. Os próprios esforços pré-clínicos representam mais de 43% das despesas no sector farmacêutico, para além do importante financiamento público1, impulsionado pela elevada taxa de desgaste em cada etapa, desde a selecção do alvo até à identificação do sucesso e à optimização de leads até à selecção de candidatos clínicos. Além disso, a elevada taxa de insucesso nos ensaios clínicos (actualmente 90%)2 é largamente explicada por questões enraizadas na descoberta precoce, tais como validação inadequada do alvo ou propriedades sub-óptimas do ligando. Encontrar maneiras rápidas e acessíveis de descobrir conjuntos mais diversos de sondas químicas de alta qualidade, resultados e pistas com absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicologia (ADMET) e perfis farmacocinéticos (PK) ideais nos estágios iniciais do DDD melhoraria os resultados em estudos pré-clínicos e clínicos e facilitar medicamentos mais eficazes, acessíveis e seguros.

O conceito de descoberta de medicamentos assistida por computador3 foi desenvolvido na década de 1970 e popularizado pela revista Fortune em 1981, e desde então tem passado por vários ciclos de exagero e desilusão4. Houve histórias de sucesso ao longo do caminho5 e, em geral, as abordagens assistidas por computador tornaram-se parte integrante, embora modesta, do processo de descoberta de medicamentos6,7. Nos últimos anos, no entanto, vários avanços científicos e tecnológicos resultaram numa mudança tectónica no sentido de abraçar abordagens computacionais como uma força motriz chave para a descoberta de medicamentos tanto na academia como na indústria. As empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão a expandir os seus esforços computacionais de descoberta de medicamentos ou a contratar os seus primeiros químicos computacionais. Numerosas empresas novas e estabelecidas de descoberta de medicamentos levantaram bilhões nos últimos anos com modelos de negócios que dependem fortemente de uma combinação de modelagem molecular avançada baseada na física com aprendizagem profunda (DL) e inteligência artificial (IA)8. Embora ainda seja muito cedo para esperar medicamentos aprovados a partir dos mais recentes esforços de descoberta baseados em computação, eles estão produzindo um número crescente de candidatos clínicos, com algumas campanhas reivindicando especificamente tempos de meta até a entrega tão baixos quanto 1–2 meses9,10, ou tempo alvo-clínica inferior a 1 ano11. Serão estes sinais de uma grande mudança no papel que as abordagens computacionais têm na descoberta de medicamentos ou apenas mais uma rodada do ciclo de hype?